在《Signal Transduction And Targeted Therapy》（IF：408）上，第三军医大学西南医院的唐康来、郭林、陈玉佳及第三军医大学的缪洪明、纽约大学的刘传聚共同发表了研究论文《Malate initiates a proton-sensing pathway essential for pH regulation of inflammation》。研究结果表明，TCA循环中的中间体L-苹果酸通过直接结合免疫球蛋白（BiP），抑制了BiP与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）之间的相互作用，从而保护IRF2BP2免受BiP驱动的降解，并在体内和体外有效抑制炎症反应。

研究显示，pH值降低促进了L-苹果酸的羧基质子化，这一过程有效增强了L-苹果酸与BiP的结合，并以羧基依赖的方式抑制BiP与IRF2BP2的相互作用。在巨噬细胞中，BiP-IRF2BP2信号通路对pH变化具有敏感性，能够调控抗酸化炎症及细胞内pH碱化剂诱导的促炎反应。同时，在小鼠结肠中局部碱化可诱导以骨髓BiP依赖的方式的结肠炎，进一步降低IRF2BP2的蛋白质水平。为研究此机制，作者构建了Hspa5+/-和Mdh2-/-的Raw2647细胞系。

研究结果表明，L-苹果酸在体内外均能显著减轻炎症反应。作者通过对LPS刺激的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）进行实验筛选出38种能量代谢中间体，发现L-苹果酸具有显著的抗炎效果。此外，L-苹果酸在体内实验中（剂量200或400 mg/kg）明显提高了小鼠在LPS诱导的急性炎症模型中的存活率，且在胶原抗体诱导的关节炎模型中减轻了爪肿胀和关节破坏的程度。

进一步分析显示，L-苹果酸可直接结合BiP实现抗炎作用。尽管已有研究确认糖酵解对LPS诱导的Il1b表达是必要的，但明显L-苹果酸的抑制作用是独立于代谢的。使用DARTS试验，作者发现L-苹果酸与BiP直接相互作用，并且在活化的BMDM中，BiP的缺乏会导致在LPS刺激下pro-IL-1β表达的明显减少。

研究还发现，L-苹果酸能够通过与BiP结合，抑制IRF2BP2与BiP之间的直接相互作用。研究成果表明，L-苹果酸能够以BiP依赖的方式增加IRF2BP2的蛋白水平，并且L-苹果酸的加入能显著影响LPS诱导的IRF2BP2的蛋白降解。通过这一通路，L-苹果酸能够调控炎症反应，从而为相关疾病的治疗提供新的治疗策略。

本研究揭示了L-苹果酸作为细胞质pH感应分子，通过BiP-IRF2BP2信号通路调节炎症反应的新机制。这一发现为理解代谢与免疫系统的相互作用提供了新的视角，并提出了通过调控细胞pH值或靶向BiP-IRF2BP2信号通路控制炎症介质表达的潜在治疗方法。

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